L'inventore Flint Lockwood è convinto di aver salvato il mondo con la distruzione della sua invenzione più famosa (una macchina che trasforma l'acqua in cibo, provocando piogge di cheeseburger e tornado di spaghetti). Ben presto però Flint scopre invece che la macchina è ancora operativa, e che attualmente sta creando degli ibridi cibo - animali: gli Animacibi. Flint quindi insieme ai suoi amici, in una missione delicata e pericolosa, combatte contro famelici Tacodrilli, Orangamberi, Ippopatatami, Aracnoburger ed altri Animacibi, per salvare nuovamente il mondo.